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提起近几年声名大噪的的免疫疗法，很多人可能都已经知道PD-1和CAR-T，但这只是冰山一角，虽然PD-1让一部分幸运的晚期患者获得了免死金牌。但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效；CAR-T疗法虽然给血液肿瘤带来了“治愈”希望，但是在占比高达90%的实体瘤中暂时没有突破性的进展。研究人员一直在尝试新型的免疫疗法打破这一僵局！
在过继性细胞免疫治疗领域，除了CAR-T细胞疗法，实体肿瘤中最具潜力的当属TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法。TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。此疗法最早用于恶性黑色素瘤，在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。疾病控制率高达82.6%！TILs疗法治疗晚期肺癌大显身手！
尤其是在非小细胞肺癌领域，TILs疗法也展现出意想不到的惊艳疗效！据《Cancer Discovery》发表的研究表明，TILs疗法对一些非小细胞肺癌患者有效。纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK)肺癌专家 Adam Schoenfeld 医学博士表示，参加其2期临床试验的28例来自美国和欧洲多家医院接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者的病情均非常严重，且用尽了所有的治疗手段，有些肺癌患者已经转移（或扩散），并对多种疗法产生耐药性，包括免疫检查点抑制剂。总体而言，24例可评估结果的患者中有6例患者（即21%）对TIL治疗有反应，这意味着TIL细胞能够积极破坏癌细胞。
参与临床试验的肺癌患者在治疗前后的扫描结果令人震惊。下图为一位在 MSK 斯隆接受治疗的肺癌患者的 CT 扫描。这些图像显示了 TIL 治疗前和治疗6周后患者的胸部。左侧的治疗前图像显示胸腔内有大面积的癌症（由红色箭头表示）。右侧的治疗后图像显示癌症大幅缩小的区域（由蓝色箭头表示）。2023年7月10日，Iovance公司公布了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145治疗接受抗PD-1疗法后发生进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效数据。此试验名为IOV-LUN-202试验，主要评估LN-145在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。纳入试验的均为不能手术切除或转移的患者，曾接受化疗和抗PD-1治疗后疾病进展，且没有EGFR、ROS或ALK基因突变，如果有某种突变，至少已经接受过FDA批准的一线靶向疗法治疗。在此试验中，共有23例接受LN-145治疗的非小细胞肺癌患者，结果显示，客观缓解率（ORR）为26.1%（6/23），包括1例完全缓解，即肿瘤病灶完全缓解；5例部分缓解，靶向病灶大幅度缩小30%以上。此外，疾病控制率（DCR）高达82.6%，这意味着近乎83%的晚期患者靶病灶出现不同程度的缩小或控制稳定。虽然研究仍处于早期阶段，但尚未达到中位缓解持续时间 (DOR)。DOR 范围从1.4+个月到9.7+个月不等。目前Iovance公司正在与FDA进行会议讨论，FDA针对IOV-LUN-202试验的数据结果提供了积极的监管反馈，对加速批准LN-145 TIL疗法用于治疗接受免疫治疗后的晚期非小细胞肺癌给予了支持。根据监管讨论，Iovance公司计划将总共约120名患者纳入注册IOV-LUN-202试验中，预计注册将于2024年下半年完成。此外，Iovance还准备在今年与FDA开会，就开展LN-145一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床试验进行讨论。目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌；乳腺癌，卵巢癌，输卵管癌，肾癌，尿路上皮癌等实体瘤。
有意向的患者若想参加可整理出完整的病理报告、治疗经历、出院小结等再致电无癌家园医学部（400-626-9916），详细评估病情。专家提醒：手术后将TILs细胞储存起来几乎所有患者的肿瘤组织在手术后仅取一小部分做成病理蜡块，其余部分就直接作为医疗垃圾处理掉，浪费了我们自身宝贵的抗癌资源！
建议大家在手术前争得主治医生的同意，将新鲜手术组织保存，交由专业机构将TIL细胞提取，可以在术后回输预防复发，或者是先冻存起来，以备未来不时之需。因为手术后未经其他治疗时新鲜组织中的TIL细胞对肿瘤的杀伤能力才是最强的，一旦接受化疗和放疗，免疫细胞的杀伤能力会被削弱。具体的方法和冻存流程大家可以致电无癌家园医学部（400-626-9916）进行详情咨询。
PD-1耐药后也不怕！TILs疗法联合PD-1仍能让晚期转移性肺癌患者完全缓解
部分晚期肺癌患者在采用免疫检查点抑制剂PD-1以后，取得了良好的疗效，但也有不少患者会出现耐药复发的情况，那么在这种情况下就没有治疗选择了吗？其实并非穷途末路！就算是晚期肺癌患者PD-1耐药后，也依旧可以采用TILs联合PD-1的联合疗法进行治疗！早在2021年8月12日，莫菲特癌症中心肺癌卓越中心的研究人员的一项刊登在国际知名医学杂志《Nature》上的研究，认为过继细胞疗法与免疫检查点抑制剂的结合将会是打破僵局的替代疗法！TILs疗法通过提供更多T细胞发起攻击来增强免疫系统，而检查点抑制剂可防止肿瘤使浸润肿瘤的T细胞失活。配合多么完美的“组合拳”！
20例晚期非小细胞肺癌患者被初步纳入研究，其中肺腺癌15例，肺鳞癌5例。每位患者都被切除一个或多个肿瘤。这些肿瘤被送至实验室，在那里每一个都被解剖，去除渗透进来的免疫细胞，这些被称为肿瘤浸润性淋巴细胞的细胞被培养并扩大后再注入患者体内。患者经活检提取肿瘤组织后，接受4个疗程的纳武单抗（Nivolumab），240 mg每两周一次。如果患者在检查点抑制治疗后出现疾病进展，将接受个性化的TILs治疗，然后再进行纳武单抗维持治疗。研究人员成功地扩大了95%患者的TIL输注，20例患者中有16例接受了TIL输注，因为他们的疾病在最初的纳武单抗治疗后进展。联合治疗产生了很有希望的抗肿瘤活性，16例患者中有11例出现肿瘤消退。2例患者在18个月（1年半）后肿瘤完全缓解，2例患者部分缓解或维持临床缓解。
接受TILs治疗的患者的特征及其临床结果（n=16）
疾病控制率高达80%！全球首款TILs疗法Lifileucel获批上市！
2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）获得美国食品和药物管理局(FDA) 加速批准上市（PDUFA日期为2月24日），用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，商品名为Amtagvi。根据新闻稿可知，这也是全球首款获批上市的TIL疗法，更是首款获批的治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑的意义！Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。
本次获批主要是基于全球性的多中心2期研究C-144-01的临床试验数据，试验对象是在之前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗（如适用）期间或之后发生进展的晚期黑色素瘤患者。数据截止到2022年7月15日，中位随访时间为36.5个月。在153例患者中，独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为31.4%，其中，9例获得完全缓解（CR），39例部分缓解（PR），71例疾病稳定（SD），27例疾病进展（PD）。在中位随访27.6个月的研究中，中位DOR未达到，41.7%的缓解持续时间≥18个月。中位总生存期（OS）和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。在队列2（n=66）患者中，ORR为34.8%，5例患者达到CR，18例达到PR，24例达到SD，15例PD；中位随访时间为36.6个月时，中位DOR尚未达到。在队列4（n=87）患者中，ORR达到28.7%，4例患者达到CR，21例达到PR，47例达到SD，12例PD；中位随访时间为23.5个月时，该队列的中位DOR为10.4个月。Lifileucel的疾病控制率达到了惊人的79.3%（111/140）。从注射lifileucel到最佳疗效的中位时间为1.5个月，随着时间的推移疗效加深。7例PR患者转化为CR，其中1例患者在最初数据分析后约10个月内转化为CR。在去年12月举办的ESMO免疫肿瘤学大会上，Iovance公布了C-144-01试验的4年随访数据。分析显示，由ICR所评估最长的缓解持续时间为55.8个月，且缓解仍在持续中。
值得一提的是，对lifileucel产生应答患者的肿瘤负荷较小，显示晚期黑色素瘤患者若能及早接受该疗法治疗，有可能增加治疗益处。
小编有话说
目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。
此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。
综上所述，TIL疗法在治疗实体瘤方面具有一些独特的优势，但仍面临一系列挑战。肿瘤免疫抑制微环境仍然是TIL治疗的主要障碍。此外，在有效肿瘤反应性 T 细胞的分离和扩增方面仍有相当大的改进空间，仍然需要探索替代联合疗法。
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拓展阅读
除了上述提到的肿瘤浸润淋巴细胞疗法外，还有：
1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
2. 树突状细胞疫苗：一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。
3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势；
4.CAR-NK疗法：2020年,CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。在实体瘤方面优势较为突出！
5. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。
若想了解更多关于细胞免疫疗法的相关临床试验及临床技术请持续关注无癌家园（400-626-9916）。
本文为无癌家园原创，转载需授权！
参考文献
1.https://www.mskcc.org/news/til-therapy-for-non-small-cell-lung-cancer-new-immunotherapy-may-be-effective
2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3264384/3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131487/4.https://www.iovance.com/5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/
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免疫治疗国际专家推荐
无癌家园提醒癌友们国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的三款CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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